中間解析：αエラーの累積とそれを防ぐための原理

臨床試験デザインに関する学習記事です。中間解析を繰り返すと$\alpha$エラーが累積する理由と、それを防ぐための原理を、理解することが目標です。初学者の私が理解できるレベルまで落として書き下しています。

1. なぜ$\alpha$エラーが累積するのか？

• 1回だけ有意水準$\alpha$（例：0.05）で検定すると、$\alpha$エラーは0.05。

• 例えば、3回中間解析を行い、各回で$\alpha$ = 0.05で検定した場合、全体の$\alpha$エラーは本来0.05に抑えたいのに、0.14に膨れ上がってしまう。

  $$1 - (1 - 0.05)^2 \approx 0.1426$$

2. それを防ぐための原理

2-1. $\alpha$消費関数

$$\alpha(t)$$

• $\alpha(t)$：情報割合$t$（試験進行度）までに累積して使った$\alpha$

2.2. 群逐次デザイン

2-2-1. 各中間解析で使う部分$\alpha$

$$\Delta\alpha_k = \alpha(t_k) - \alpha(t_{k-1})$$

• $\Delta\alpha_k$：今回新たに使う部分$\alpha$
• $\alpha(t_k)$：$k$回目までに累積で使った$\alpha$
• $\alpha(t_{k-1})$：前回までに累積で使った$\alpha$
• $t_k$：$k$回目の中間解析時点の情報割合

2-2-2. 停止境界による判定条件

$$P(Z_{k} \geq b_{k}) = \Delta\alpha_k$$

• $Z_{k}$：$k$回目の中間解析時点の検定統計量（標準正規分布に従う）
• $b_{k}$：その時点の停止境界（$Z$値）
• $\Delta\alpha_k$：その時点で使う部分$\alpha$
• $Z$値が停止境界を超える確率が部分$\alpha$になるように$b_{k}$を決めるという意味

$$b_{k} = z_{1 - \Delta\alpha_k}$$

• $Z_{k}$：$k$回目の中間解析時点の検定統計量（標準正規分布に従う）
• $b_{k}$：その時点の停止境界（$Z$値）
• $\Delta\alpha_k$：その時点で使う部分$\alpha$

2-2-3. 全体の$\alpha$エラーのコントロール

• 各中間解析時点の判定基準（$Z$値）を、部分$\alpha$に対応する値に設定することで、その回で「偶然有意差が出る確率」は部分$\alpha$になる。
• 全体の$\alpha$エラーは、各回の部分$\alpha$の合計となり、これが事前に設定した値を超えないように$\alpha$消費関数を設計している。

3. 終わりに

間違いなどありましたら遠慮なくご指摘いただけますと幸いです。